内蒙古自治区 乌海重组人源化 PD-L1/CTLA4 双特异性 单域抗体 Fc 融合蛋白

1、试验目的
主要目的: 评价 KN026 联合 KN046 对 HER2-阳性实体瘤的抗肿瘤活性。 次要目的: 1. 评价 KN026 联合 KN046 的安全性和耐受性； 2. 评价 HER2 扩增对 KN026 联合 KN046 疗效的影响； 3. 评价 HER2 表达水平（IHC1%2B vs IHC2%2B vs IHC3%2B）对 KN026 联合 KN046 疗效的影响； 4. KN026 和 KN046 药物暴露水平对抗肿瘤活性的影响； 5. 评价 KN026 的免疫原性； 6. 评价 KN046 的免疫原性。 探索性目的： 评价 PD-L1 表达、 TMB、 GEP 和 TIL 对 KN026 联合 KN046 疗效的影响。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

3、入选标准

1	受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；
2	受试者签署知情同意书当天≥ 18 周岁且≤ 75 周岁，男女不限；
3	组织学或细胞学确认的转移性或局部晚期不可切除的 HER2 阳性实体瘤；
4	既往抗肿瘤治疗需要满足以下条件： HER2 阳性 GC/GEJ： 既往接受过≥ 1 线针对转移性或局部晚期不可切除 GC/GEJ 的系统性治疗 且疾病进展；
5	根据 RECIST 1.1 标准，在基线至少有 1 个可测量病灶；
6	ECOG 评分 0 或 1 分 ；
7	LVEF≥ 50%，由超声心动图（ECHO）测定，无 ECHO 时才使用心脏放射性核素扫描（MUGA）测定，基线及后续随访测量方法保持一致；
8	NYHA 心功能分级 0-1 级；
9	首次给药前 7 天内肝功能满足以下标准：总胆红素≤ 1.0 x ULN（Gilbert's 综合征、或肝转移受试者总胆红素≤ 1.5 x ULN）； 转氨酶（ALT/AST）≤ 1.5 x ULN（肝转移受试者≤ 3 x ULN）；
10	首次给药前 7 天内肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN 且血清肌酐清除率≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault formula 计算） ；
11	首次给药前 7 天内骨髓功能满足以下标准：血红蛋白≥ 90 g/L；中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 x 109/L；血小板计数≥ 100 x 109/L；INR 或 PT≤ 1.5 x ULN，且 aPTT≤ 1.5 x ULN；
12	TSH 正常范围；如果 TSH 异常， 总 T3 或游离 T3 和游离 T4 需在正常范围；
13	预期寿命≥ 3 个月；
14	具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施直至给药后 24 周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性；
15	受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。

4、排除标准

1	未经治疗的活动性脑转移或有脑膜转移的受试者；
2	既往接受 HER2 靶向治疗的过程中出现 LVEF 下降至<45%或者 LVEF 绝对值降低>15%；
3	既往蒽环类累积剂量超过多柔比星或脂质体多柔比星>320 mg/m2 或等剂量其他蒽环类药物；
4	首次给药前 28 天内接受过任何其他干预性临床试验药物；
5	首次给药前 28 天内或前一抗肿瘤药物的 5 个半衰期内（以较短的时间为准） 接受过其他抗肿瘤治疗；
6	首次给药前 28 内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术） ；
7	首次给药前 3 个月内接受过根治性放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于 30%骨髓区域；
8	既往接受过免疫检查点阻断剂或 T 细胞共刺激药物治疗等， 包括但不限于 PD-1、 PD-L1、 CTLA4、LAG3 等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等；
9	首次给药前 14 天内需要接受系统性皮质激素（≥ 10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；
10	首次给药前 28 天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；
11	既往或目前患有间质性肺炎/肺病；
12	既往或目前患有自身免疫性疾病；
13	首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤；
14	患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况：活动性 HBV 或 HCV 感染；已知 HIV 感染或 AIDS 病史；活动性结核病；活动性感染或 KN046 首次给药前 28 天内系统性使用抗感染药物； 未能控制的高血压（休息状态下的血压≥ 150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA IIIV）、 6 个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在 QTc 延长或心率失常风险（基线QTc>470 msec 、 难以纠正的低钾血症、长 QT 综合征、休息状态下的心率>100 bpm 的房颤或严重的心瓣膜病） ;
15	既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至 CTCAE≤ 1 级（NCI-CTCAE v5.0）或基线水平，除外秃发和皮肤色素沉着（允许任何级别） ；
16	既往异基因骨髓或器官移植病史；
17	既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血） ；
18	怀孕和/或哺乳期女性；
19	其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于中到大量胸/腹水/心包积液、难以纠正的胸/腹水/心包积液、 精神类疾病等。